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    本發明涉及一種取代桂皮醯胺衍生物、製備方法及其應用。本發明的取代桂皮醯胺衍生物具有式(I)結構，本發明還包括以取代胡椒醛衍生物為原料經過威悌(Wittig)反應和酸胺縮合反應製備本發明的取代桂皮醯胺及其衍生物的方法以及可作為治療和預防抑鬱型精神疾病藥物的應用。□
    公开号:TW201309666A
    申请号:TW101122991
    申请日:2012-06-27
    公开日:2013-03-01
    发明作者:xiao-hui Ma；yuan-peng Jin；Min Han；shui-ping Zhou；Wang-Yi Zhou；Xue-Jun Luo；Guo-Cheng Wang；lu-lu Yan；lan-lan Zhang；yong-hong Zhu
    申请人:Tasly Pharmaceutical Group Co；
    IPC主号:A61P25-00
    专利说明:
    一種取代桂皮醯胺衍生物、製備方法及其應用
    本發明涉及有機化學和藥物學領域。具體而言，本發明涉及一種化合物，所述化合物具有式(I)結構；本發明還包括式(I)化合物的可藥用酸加成鹽、它們的製備方法和含有它們的藥物組成物，以及式(I)化合物在製備治療和預防抑鬱型精神疾病藥物中的應用。
    抑鬱症屬於情感性精神障礙，是一種以心境低落為主要特徵的精神疾病綜合症。其臨床表現為情緒低落、思維遲鈍、言語動作減少、對工作失去興趣等。據世界衛生組織報導，抑鬱症已成為世界第四大疾患，到2020年，抑鬱症可能成為僅次於心臟病的第二大疾病。目前，我國抑鬱症患者數量約2600萬人，其中只有10%得到正規藥物治療。抗抑鬱藥物必將有著巨大的潛在市場需求。
    大量的研究顯示，中樞單胺類神經遞質、多巴胺、膽鹼能的變化和相應受體功能的改變及神經內分泌功能失調可能對本病的發生發展起重要作用。至此，抑鬱症的治療原則應該側重於調整下丘腦單胺類神經遞質含量及其受體功能和恢復正常的神經內分泌。
    目前，抑鬱症的主要治療手段仍為服用藥物。研究資料證實，抑鬱症的病因複雜，可能與社會心理因素、遺傳、人體的生化變化及神經內分泌有關；而抗抑鬱藥可能有多種作用標靶，如受體、單胺遞質濃度、細胞因數等，不同的抗抑鬱藥可能通過不同的標靶起作用。第一代治療抑鬱症的藥物是單胺氧化酶抑制劑，由於選擇性以及對酶的不可逆性抑制導致中毒性肝損害，存在一定毒副作用，因而逐漸被三環類抗抑鬱藥所取代。常用藥物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。儘管此類藥物對內因性抑鬱效果較好，尤其是情緒低落、興趣減退、悲觀厭世可獲80%以上的療效，但由於對心臟的毒性大，不良反應也較多。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)是20世紀80年代末出現的新型抗抑鬱藥物，由於在保持經典抗抑鬱的同時顯著減少其他受體所出現的不良反應，目前已成為歐美國家常用的一線抗抑鬱藥物。常用藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。由於經胃腸吸收、肝臟代謝，仍存在胃腸功能紊亂、部分還有性功能障礙等缺點。臨床研究也顯示，針對單一環節的合成藥物難以取得滿意的療效，目前還沒有一個理想的抗抑鬱藥物，能具有較好的療效和較小的毒副作用。
    中國專利申請(申請號201010169679.9)公開了5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺，其為胡椒科植物大葉蒟中的一種生物鹼(其結構如下圖)，動物實驗研究發現，5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺具有明顯的抗抑鬱活性。
    5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺
    但是由於大葉蒟植物資源有限以及5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺在植物中含量較低，單從植物中提取分離無法滿足進行基礎理論和臨床應用研究上的需求。通過化學方法合成5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺及其行生物，獲得抗抑鬱活性更高的藥物分子是本發明關注的重點。
    本發明合成了5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-1)及其系列衍生物，並通過多種小鼠抑鬱模型進行了抗抑鬱活性藥效篩選，發現了一系列具有顯著抗抑鬱活性的藥物分子。
    本發明的目的是提供一種具有式(I)結構的化合物或其可藥用酸加成鹽：
    其中，R1為H、OH、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3、CHF2、CH2F、CH3、CH3CH2、CF3CH2、CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基或C6-C10芳香烴基；n為0、1、2或3，單元最少含有一個碳碳單鍵或者一個碳碳雙鍵；X為=O、=S、H、SH或SR3；Y為N或NR3、O或S；其中R3為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基或C6-C10芳香烴基；R2為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基、C6-C10芳香烴基、C1-C10烷醇基或N-取代哌嗪衍生物基團；或R2為與相鄰的Y形成四氫吡咯基、哌啶基或環己亞胺基的基團。
    較佳的，其中R1為-CF3；n為0、1、2或3，單元最少含有一個碳碳單鍵或者一個碳碳雙鍵；X為=O；Y為N、NH；R2為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基、C6-C10芳香烴基、C1-C10烷醇基或N-取代哌嗪衍生物基團；或R2為與相鄰的Y形成四氫吡咯基、哌啶基或環己亞胺基的基團。
    另一較佳的是，具有式(Ⅱ)結構的取代桂皮醯胺衍生物：
    其中R1為H、OH、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3、CHF2、CH2F、CH3、CH3CH2、CF3CH2、CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3為C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基及C6-C10芳香烴基；R2為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基、C6-C10芳香烴基、C1-C10烷醇基或N-取代哌嗪衍生物基團。
    本發明的化合物或其可藥用酸加成鹽，所述化合物特別較佳的是以下化合物：5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-1)
    5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-2)
    5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-3)
    5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-4)
    5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-5)
    5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸異丁基醯胺(I-6)
    3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-7)
    5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二甲基醯胺(I-8)
    5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二乙基醯胺(I-9)
    5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸哌啶基醯胺(I-10)
    3-(5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基苯基)-丙酸異丁基醯胺(I-11)
    5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸異丁基醯胺(I-12)
    5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基醯胺(I-13)
    本發明的化合物或其可藥用酸加成鹽，其中所述酸加成鹽是由硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的鹽，較佳鹽酸鹽。
    本發明的另一目的是提供具有式(I)結構的化合物的製備方法。
    本發明中具有式(I)結構的化合物較佳結構為取代桂皮酸異丁基醯胺衍生物，可用通過如下合成路線合成：
    取代胡椒醛衍生物與乙氧甲醯基亞甲基三苯基膦或者膦醯基乙酸三乙酯發生威悌反應或者威悌-霍納爾(Wittig-Horner)反應，得到取代桂皮酸衍生物；
    由取代桂皮酸衍生物得到其醯化衍生物(包括醯鹵、疊氮化物、酸酐、活化酯)，所述醯化衍生物與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；或者，取代桂皮酸衍生物、縮合劑(HATU、HBTU、EDCI、DCC等)與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；
    本發明的合成方法，最方便的方法是採用和產物相對應的酸，經過醯胺化得到相應的醯胺化合物，如：本發明中較佳結構為5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮醯胺衍生物，即可用通過如下合成路線合成：以5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸為原料，得到其醯化衍生物(包括醯鹵、疊氮化物、酸酐、活化酯)，所述醯化衍生物與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；或者，5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸、縮合劑(HATU、HBTU、EDCI、DCC等)與有機胺縮合，得到醯胺衍生物。
    較佳使用醯鹵直接醯胺化即可。
    採用化學領域的常規技術，用酸鹼中和的方式，可以得到本發明化合物的酸加成鹽。如將本發明化合物和硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸反應得到相應的酸加成鹽，較佳鹽酸鹽。
    本發明還包括含有本發明化合物或其藥用鹽的藥物組成物。
    本發明的藥物組成物可以是任何藥物形式：如：片劑，包括糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑；膠囊劑，包括硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑；口服液；口含劑；顆粒劑；沖劑；丸劑；散劑；膏劑，包括軟膏劑、硬膏劑；丹劑；混懸劑；粉劑；溶液劑，例如注射劑；栓劑；霜劑；噴霧劑；滴劑或貼劑。
    本發明的藥物組成物較佳單位劑量的藥物製劑形式。
    本發明的藥物組成物在製成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的藥物活性物質0.1-1000mg，其餘為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是製劑總重量的0.01-99.99%。
    本發明的組成物在使用時根據病人的情況確定用法用量，如一日1-3次、一次1-10片等。
    較佳的，本發明的組成物為口服製劑或注射劑。
    其中，所述口服製劑選自膠囊劑、片劑、滴丸、顆粒劑、濃縮丸和口服液中的一種。
    其中，所述注射劑選自注射液、凍乾粉針劑和水針劑中的一種。
    對於本發明的藥物組成物，其口服給藥的製劑可含有常用的賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑或濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
    適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖或其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或澱粉衍生物，較佳羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑為硬脂酸鎂。適宜的濕潤劑為十二烷基硫酸鈉。
    本發明的藥物組成物可通過混合、填充、壓片中等常用的方法製備固體口服組成物。進行反復混合可使活性物質分佈在整個使用大量填充劑的組成物中。
    口服液體製劑的形式可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，也可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體複配的乾燥產品。這種液體製劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸；並且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
    對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後，將這種組成物冰凍，並在真空下將水除去。
    本發明的藥物組成物在製備成藥劑時可選擇性地加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自如下的一種或幾種：糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；氨基酸，例如鹽酸半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸；EDTA二鈉、EDTA鈣鈉；無機鹽，例如一價鹼金屬的碳酸鹽、磷酸鹽或其水溶液；氯化鈉、氯化鉀；焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉；碳酸鈣、碳酸氫鈣；硬脂酸鹽，例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂；無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸；有機酸，例如醋酸、維生素C；有機酸鹽，例如醋酸鹽、乳酸鈉；寡糖、多糖、纖維素及其衍生物，例如麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、環糊精(例如β-環糊精)、澱粉；巰基乙酸；矽衍生物；藻酸鹽；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；甘油；吐溫80；瓊脂；表面活性劑；聚乙二醇；磷脂類材料；高嶺土；滑石粉等。
    本發明所述的藥物組成物可以和其他抗抑鬱藥物聯合應用，或本發明的藥物組成物中，除含有本發明化合物外，還可以包括以下預防和治療精神疾病藥物中的一種或幾種：如萘法唑酮、舒必利、阿普唑侖、羅拉、丁螺環酮、坦度螺酮、哌甲酯、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、來士普、氟伏沙明、瑞波西汀、文拉法辛、三氟噻噸、四甲蒽丙胺、路憂泰等。
    本發明通過動物藥效實驗表明，取代桂皮醯胺及其衍生物可降低“獲得性絕望”抑鬱模型小鼠懸尾實驗不動時間、明顯縮短小鼠強迫游泳實驗的小鼠不動時間，具有拮抗利血平消耗單胺的活性，可作為治療和預防抑鬱型精神疾病藥物。
    因此本發明的進一步目的是提供上述具有式(I)結構的化合物在製備治療和預防抑鬱型精神疾病藥物中的應用。
    以下通過實驗資料說明本發明所述化合物及其組成物在預防和治療精神疾病方面的有益效果。
    實驗一、小鼠懸尾法“獲得性絕望”抑鬱模型實驗 (1)實驗材料
    ①藥品
    I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13由本發明合成方法獲得(純度>95%)，加入2%吐溫80水溶液，配製成含藥品1mg/ml的溶液。
    鹽酸氟西汀，生產廠家：Patheon France(法國)；分包裝廠：禮來蘇州製藥有限公司；規格：20mg/粒；批號：81958，臨時用2%吐溫80的水溶液配製成含藥品1mg/ml的溶液。
    ②動物
    C57BL/6小鼠，購買於北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物生產許可證：SCXK(京)2006-0009。
    ③實驗儀器
    YLS-1A多功能小鼠自主活動記錄儀，山東省醫學科學院設備站。 (2)實驗方法
    240隻C57BL/6小鼠，雄性，鼠齡6-8周，體重18-22g，適應性餵養2-3天。
    實驗1：隨機選取110隻小鼠進行自主活動次數觀測。將小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活動記錄儀中，適應1min後，記錄第1min末至第4min內小鼠活動次數。篩選出自主活動在70-140次的96隻小鼠隨機分為8組，按表1進行每天灌胃給藥1次，連續給藥7天，溶劑對照組給予同等體積的2%吐溫80水溶液。各組動物於第6天給藥30min後，將小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活動記錄儀中，適應1min後，記錄第1min末至第4min內小鼠活動次數。於第7天給藥30min後，將小鼠尾端1cm處用膠布固定於支撐物上，使其呈倒掛狀態，其頭部離檯面約30cm，用板隔開相鄰動物的視線。小鼠為了克服不正常體位而掙扎活動，但活動一段時間後出現間斷性不動，顯示失望狀態。每隻動物記錄6min內累計不動的時間，為失望時間。不動時間是指小鼠除呼吸外所有肢體均不動。
    實驗2：隨機選取130隻小鼠進行自主活動次數觀測，方法同實驗1。篩選出自主活動在70-140次的108隻小鼠隨機分為9組，按表2進行每天灌胃給藥1次，連續給藥7天，溶劑對照組給予同等體積的2%吐溫80水溶液。各組動物於第6天給藥30min後進行自主活動次數觀測，於第7天給藥30min後，進行懸尾不動時間觀測，方法同實驗1。
    資料統計：採用SPSS10.0軟體分析，實驗結果採用單因素方差分析比較組間差異的顯著性。 (3)實驗結果
    實驗1評價了I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6對小鼠自主活動次數和懸尾不動時間的影響作用。表1顯示：灌胃給藥1周，與溶劑對照組相比，鹽酸氟西汀以10mg/kg灌胃給藥對小鼠自主活動無影響，能明顯降低小鼠懸尾不動時間(p<0.01)；I-4、I-5以10mg/kg灌胃給藥也能顯著縮短小鼠懸尾不動時間(p<0.05，p<0.01)，對小鼠自主活動行為無影響；其它給藥組對小鼠尾懸不動時間有不同程度的降低，但無統計學差異。與I-1相比，I-4、I-5拮抗小鼠懸尾不動作用更優(p<0.05)。
    表1各化合物對小鼠自主活動次數和懸尾實驗不動時間的影響
    實驗2評價了I-5、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13對小鼠自主活動次數和懸尾不動時間的影響作用。表2顯示：灌胃給藥1周，與溶劑對照組相比，I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13以10mg/kg劑量給藥均能縮短小鼠懸尾不動時間，具有統計學顯著差異(p<0.01)，但對小鼠自主活動行為無影響，說明這些化合物在無中樞興奮性作用的基礎上具有一定的抗抑鬱活性。
    注：與溶劑對照組比較**p<0.01。
    實驗二、抗利血平眼瞼下垂抑鬱模型實驗
    (1)試驗材料①藥品
    I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13由本發明合成方法獲得(純度>95%)，加入2%吐溫80的水溶液，配製成含藥品1mg/ml的溶液。
    鹽酸氟西汀，生產廠家：Patheon France(法國)；分包裝廠：禮來蘇州製藥有限公司；規格：20mg/粒；批號：81958，臨時用2%吐溫80水溶液配製成含藥品1mg/ml的溶液。
    利血平注射液，上海復旦複華藥業有限公司生產，規格1mg/ml，批號x070302。
    ②動物
    C57BL/6小鼠，購買於北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物生產許可證：SCXK(京)2006-0009。
    ③實驗儀器
    YLS-1A多功能小鼠自主活動記錄儀，山東省醫學科學院設備站。
    (2)實驗方法
    240隻C57BL/6小鼠，雄性，鼠齡6-8周，體重18-22g，適應性餵養2-3天。
    實驗1：隨機選取120隻C57BL/6小鼠進行自主活動次數觀測。將小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活動記錄儀中，適應1min後，記錄第1min末至第4min內小鼠活動次數。篩選出自主活動在70-140次的96隻小鼠隨機分為8組，按表3所列藥物和劑量每日灌胃給藥1次，連續給藥7天，溶劑對照組給予同等體積的2%吐溫80水溶液。各組動物除了正常組動物外於末次給藥30min後，按4mg/kg腹腔注射利血平。之後進行運動不能、眼瞼下垂和體表溫度觀測。①運動不能的觀測：腹腔注射利血平1小時後，將小鼠放入直徑為7.5cm的圓圈內觀察15秒，計算各組小鼠出圈率；②觀察眼瞼下垂：腹腔注射利血平1小時後，觀察小鼠眼瞼下垂的程度。眼瞼下垂判斷標準：眼開為0分，眼閉1/4為1分，眼閉2/4為2分，眼閉3/4為3分，全閉為4分；③觀察體表溫度下降：腹腔注射利血平2小時後，測量小鼠腹部體表溫度。
    實驗2：隨機選取120隻C57BL/6小鼠進行自主活動次數觀測，方法同實驗1。篩選出自主活動在70-140次的100隻小鼠隨機分為10組，按表4所列藥物和劑量每日灌胃給藥1次，連續給藥7天，正常組和溶劑對照組給予同等體積的2%吐溫80水溶液。各組動物除了正常組動物外於末次給藥30min後，按4mg/kg腹腔注射利血平。之後所有動物進行運動不能、眼瞼下垂和體表溫度觀測，觀測方法同實驗1。
    資料統計：採用SPSS10.0軟體分析，實驗結果採用單因素方差分析比較組間差異的顯著性。
    (3)實驗結果
    利血平拮抗(reserpine reversal)是一種囊泡再攝取抑制劑，它使遞質留在囊泡外，易被單胺氧化酶降解，從而使NE、E、DA和5-HT等耗竭，引起行為和生理上的變化，從而造成抑鬱症狀。
    實驗1結果顯示，小鼠給予利血平後，出現了明顯的上瞼下垂、運動不能和體表溫度下降症狀。與溶劑對照組相比，10mg/kg陽性藥氟西汀能明顯提高小鼠出圈率和體表溫度，顯著減少小鼠閉眼程度(p<0.01)；I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6組小鼠眼瞼下垂、出圈率和體表溫度較溶劑對照組均有不同程度的顯著改善(p<0.05，p<0.01)。與I-1相比，I-3、I-4、I-5組小鼠閉眼程度較I-1組小鼠有一定的降低(p<0.01)；I-2、I-3、I-4、I-5、I6組小鼠出圈率有明顯增加(p<0.05)。從對小鼠閉眼程度、出圈率和體表溫度改善程度上看，I-4和I-5效果最優。
    實驗2評價了I-1、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13對小鼠腹腔注射利血平的拮抗作用。表4顯示：與正常組相比，溶劑對照組動物的閉眼程度明顯增加(p<0.01)，體表溫度和出圈率均明顯降低(p<0.01)，說明腹腔注射利血平造小鼠抑鬱模型是成功的。與溶劑對照組相比，10mg/kg陽性藥氟西汀能明顯提高小鼠出圈率，顯著減少小鼠閉眼程度和升高體表溫度(p<0.01)；I-1、I-8、I-9、I-11、I-12、I-13以10mg/kg劑量給藥均能明顯改善小鼠眼瞼下垂程度、體表溫度和出圈率，具有顯著統計學差異(p<0.05，p<0.01)；I-10以10mg/kg劑量給藥可明顯改善小鼠眼瞼下垂程度(p<0.01)，但對小鼠體表溫度和出圈率有一定改善但無統計學差異。與I-1相比，I-11、I-12、I-13對小鼠眼瞼下垂、出圈率和體表溫度改善程度均有所提高(p<0.05，p<0.01)；I-9、I-10對小鼠眼瞼下垂改善程度有所提高(p<0.05)。從改善小鼠閉眼程度和體表溫度上看，I-13在一定程度上優於氟西汀組(p<0.05)。從對小鼠閉眼程度、出圈率和體表溫度改善程度上看，I-11、I-12和I-13的作用較優。
    注：與正常組相比，△△ p<0.01；與溶劑對照組相比，*p<0.05，**p<0.01；與鹽酸氟西汀組相比，#p<0.05，##p<0.01；與I-1相比，p<0.05， p<0.01。
    實驗三、小鼠強迫游泳實驗
    (1)實驗材料
    ①藥品
    I-5、I-10、I-13由本發明合成方法獲得(純度>95%)，加入2%吐溫80水溶液，配製成含藥品1mg/ml的溶液。
    鹽酸氟西汀，生產廠家：Patheon France(法國)；分包裝廠：禮來蘇州製藥有限公司；規格：20mg/粒；批號：81958，臨時用2%吐溫80水溶液配製成含藥品1mg/ml的溶液。
    ②動物
    C57BL/6小鼠，購買於北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物生產許可證：SCXK(京)2006-0009。
    ③實驗儀器
    YLS-1A多功能小鼠自主活動記錄儀，山東省醫學科學院設備站。
    (2)實驗方法
    80隻C57BL/6小鼠，雄性，鼠齡6-8周，體重18-22g，適應性餵養1-2天後，將小鼠放入YLS--1A多功能小鼠自主活動記錄儀中，適應1min後，記錄第1min末至第4min內小鼠活動次數。篩選出自主活動在70-140次的60隻小鼠隨機分為6組，按表5所列藥物和劑量每日灌胃給藥1次，連續給藥7天，溶劑對照組給予同等體積的2%吐溫80水溶液。第6天給藥後將小鼠分別放入水深10 cm、水溫25℃的圓柱形玻璃缸中強迫游泳，15 min後取出動物，烘乾放回籠中。24 h後，於末次灌胃30min後，將小鼠放入盛有25℃水的直徑10cm、高30cm、水深10cm的玻璃瓶中(中間用不透明隔板隔開，以免相互影響)，適應環境2min，再記錄第2min末至第6min內小鼠累計不動時間。不動狀態是指“小鼠在水中停止掙扎或呈漂浮狀態，微卷軀體僅有細小的肢體運動以保持頭部浮在水面，鼻孔露出”。
    資料統計：採用SPSS10.0軟體分析，實驗結果採用單因素方差分析比較組間差異的顯著性。
    (3)實驗結果
    實驗結果顯示：與溶劑對照組相比，I-5、I-10、I-13在測試的劑量範圍內均能明顯縮短小鼠強迫游泳的不動時間，具有統計學顯著差異(p<0.05，p<0.01)，I-5對小鼠強迫游泳不動時間的影響呈現一定的劑量依賴性。
    通過上述實驗，可以得出以下結論：
    (1)在小鼠懸尾法“獲得性絕望”抑鬱模型實驗中，本發明化合物I-4、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12和I-13以10mg/kg劑量給藥7天均能明顯縮短小鼠懸尾不動時間。
    (2)在利血平小鼠模型中，本發明化合物I-4、I-5、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12和I-13以10mg/kg劑量連續給藥7天後具有顯著拮抗利血平所致的小鼠體表溫度下降、不能運動和改善閉眼程度的作用，表明本發明化合物對5-HT、NE和DA的重攝取均有一定調節作用。
    (3)在小鼠強迫游泳實驗中，本發明化合物I-5、I-10和I-13均能明顯縮短小鼠強迫游泳不動時間，I-5對小鼠強迫游泳不動時間的影響呈現一定的劑量依賴性。
    (4)與I-1藥效作用相比，I-4、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12和I-13的抗抑鬱作用在測試模型中和劑量下均顯示出一定程度增強。
    綜上可以證明：本發明所述的系列桂皮醯胺衍生物和現有技術相比具有更好的抗抑鬱活性。
    下面通過具體的實施例進一步說明本發明，下述實施例中給出了代表性化合物的合成及相關結構鑒定資料，其用於說明本發明而不是對本發明的限制，根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。 實施例1：5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-1)
    在50ml三口瓶中，加入膦醯基乙酸三乙酯(300mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基-5-甲氧基苯甲醛(200mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出淡黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥得到中間體5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(180mg，74%)。
    5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(210mg，0.81mmol)、異丁胺(71mg，0.97mmol)、三乙胺(122mg，1.2mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(368mg，0.97mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(160mg，71%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.50(1H,d,J=15.6 Hz),6.72(1H,d,J=1.2 Hz),6.67(1H,d,J=1.6 Hz),6.25(1H,d,J=15.6 Hz),6.00(2H,s),5.69(1H,br),3.91(3H,s),3.22(2H,t,J=6.8 Hz),1.84(1H,m),0.96(3H,s),0.95(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ 166.19,149.49,143.85,140.90,136.93,129.97,119.64,109.18,102.05,101.04,56.83,47.33,28.87,20.38；ESI-MS：278.1[M+H]+ 實施例2：5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-2)
    在50ml三口瓶中，加入膦醯基乙酸三乙酯(300mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基-5-硝基苯甲醛(215mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥，得到中間體5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(190mg，73%)。
    5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(190mg，0.80mmol)、異丁胺(71mg，0.97mmol)、三乙胺(122mg，1.2mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(368mg，0.97mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(140mg，60%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.75(1H,d,J=1.2 Hz),7.53(1H,d,J=15.2 Hz),7.19(1H,d,J=1.6 Hz),6.36(1H,d,J=15.6 Hz),6.26(2H,s),5.72(1H,br),3.23(2H,t,J=6.8 Hz),1.85(1H,m),0.97(3H,s),0.96(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 165.32,151.37,144.62,138.53,132.27,129.83,122.31,117.12,111.64,104.20,47.42,28.23,20.36；ESI-MS：293.1[M+H]+ 實施例3：5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-3)
    在50ml三口瓶中，加入膦醯基乙酸三乙酯(300mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基-5-碘苯甲醛(300mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出淡黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥得到中間體5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(245mg，70%)。
    5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(245mg，0.77 mmol)、異丁胺(71mg，0.97mmol)、三乙胺(122mg，1.2mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(368mg，0.97mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(200mg，69%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.45(1H,d,J=15.6 Hz),7.29(1H,d,J=1.2 Hz),6.92(1H,d,J=1.2 Hz),6.23(1H,d,J=15.2 Hz),6.05(2H,s),5.63(1H,br),3.21(2H,t,J=6.8 Hz),1.84(1H,m),0.96(3H,s),0.95(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 165.93,150.75,147.20,139.35,131.53,131.49,120.47,106.46,106.85,101.29,70.86,47.35,28.86,20.39；ESI-MS：374.0[M+H]+ 實施例4：5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-4)
    在50ml三口瓶中，加入膦醯基乙酸三乙酯(300mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基-5-氯苯甲醛(200mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出淡黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥得到中間體5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(175mg，70%)。
    5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(175mg，0.77mmol)、異丁胺(71mg,0.97mmol)、三乙胺(122mg，1.2mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(368mg，0.97mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得到5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(160mg，74%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.40(1H,d,J=15.6 Hz),6.92(1H,d,J=1.2 Hz),6.81(1H,d,J=1.2 Hz),6.18(1H,d,J=15.6 Hz),6.00(2H,s),5.62(1H,br),3.15(2H,t,J=6.8 Hz),1.77(1H,m),0.89(3H,s),0.88(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 165.87,149.23,145.59,139.62,130.52,123.68,120.60,114.43,105.57,102.41,47.34,28.85,20.37；ESI-MS：282.1[M+H]+ 實施例5：5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-5)
    在50ml三口瓶中，加入膦醯基乙酸三乙酯(300mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基-5-三氟甲基苯甲醛(240mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出淡黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥，得到中間體5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(170mg，59%)。
    5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(170mg，0.65mmol)、異丁胺(57mg，0.78mmol)、三乙胺(100 mg，0.97mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(300mg，0.78mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得到5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(140mg，70%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.53(1H,d,J=15.6 Hz),7.17(1H,d,J=1.2 Hz),7.11(1H,d,J=1.2 Hz),6.29(1H,d,J=15.6 Hz),6.13(2H,s),5.65(1H,br),3.22(2H,t,J=6.8 Hz),1.84(1H,m),0.97(3H,s),0.95(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 165.97,149.60,146.31,139.08,129.81,123.80,121.63,121.29,119.36,109.49,103.09,47.42,28.84,20.35；ESI-MS：316.1[M+H]+ 實施例6：5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸異丁基醯胺(I-6)
    在50ml三口瓶中，加入4-膦醯丁烯酸三乙脂(325mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基-5-甲氧基苯甲醛(200mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出淡黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥，得到中間體5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸(125mg，65%)。
    5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸(125mg，0.65mmol)、異丁胺(57mg，0.78mmol)、三乙胺(100mg，0.97mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(300mg，0.78mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸異丁基醯胺(140mg，71%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.29(1H,dd,J1=10.0 Hz,J2=12.8 Hz),6.69-6.58(3H,m),6.51(1H,s),5.91(2H,s),5.87(1H,d,J=14.8 Hz),5.55(1H,br),3.85(3H,S),3.12(2H,t,J=6.4 Hz),1.76(1H,m),0.88(3H,s),0.86(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 166.45,149.46,143.82,140.94,138.97,136.15,131.52,125.42,123.83,108.08,101.94,100.28,56.78,47.26,28.87,20.40；ESI-MS：304.2[M+H]+ 實施例7：3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-7)
    在50ml三口瓶中，加入膦醯基乙酸三乙酯(300mg，1.3mmol)、10ml無水四氫呋喃、氫氧化鋰(163mg，3.9mmol)，N2保護下加熱至70℃反應1小時。將3,4-二氧亞甲基苯甲醛(165mg，1.1mmol)溶於5ml無水四氫呋喃中，0.5小時內將其滴入反應瓶中。反應液於70℃反應10小時。薄層色譜檢測，反應完全後停止加熱。將反應液旋轉蒸發濃縮至乾，加入20ml蒸餾水使固體溶解。向上述溶液中慢慢滴加2N鹽酸至pH 2.0，繼續攪拌1小時，析出淡黃色固體。減壓抽濾收集固體，真空乾燥，得到中間體3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(180mg,80%)。
    3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(180mg，0.94mmol)、異丁胺(83mg，1.12mmol)、三乙胺(142mg，1.4mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HATU(425mg，1.12mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至幹。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(188mg，81%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.45(1H,d,J=20.4 Hz),6.90(1H,s),6.88(1H,d,J=10.8 Hz),6.68(1H,d,J=10.8 Hz),6.22(1H,d,J=20.8 Hz),5.96(1H,br),5.89(2H,s),3.13(2H,t,J=8.8 Hz),1.77(1H,m),0.88(3H,s),0.86(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 166.53,149.10,148.36,140.58,129.57,123.92,119.36,108.65,106.54,101.59,47.35,28.87,20.35；ESI-MS：248.1[M+H]+ 實施例8：5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二甲基醯胺(I-8)
    將5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(200mg,0.77mmol)、二甲胺的四氫呋喃溶液(1.54mmol)、三乙胺(233mg，2.3mmol)溶於20ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HBTU(352mg，0.92mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二甲基醯胺(200mg，90%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.57(1H,d,J=15.6 Hz),7.18(1H,s),7.15(1H,s),6.78(1H,d,J=15.6 Hz),6.14(2H,s),3.19(3H,s),3.08(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 166.24,149.44,146.15,140.62,130.01,123.89,121.19,119.26,117.28,109.40,102.91,37.43,35.98；19F NMR(CDCl3,400 MHz)：δ-61.48
    ESI-MS：310.1[M+Na]+ 實施例9：5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二乙基醯胺(I-9)
    將5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(300mg，1.15mmol)、二乙胺(170mg，2.3mmol)、三乙胺(350mg，3.45mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HBTU(530mg，1.38mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二乙基醯胺(350mg，96%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.61(1H,d,J=15.2 Hz),7.17(1H,s),7.16(1H,s),6.71(1H,d,J=15.2 Hz),6.14(2H,s),3.53-3.46(4H,m),1.28(3H,t,J=7.2 Hz),1.20(3H,t,J=7.2 Hz)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 165.23,149.42,146.08,140.59,130.16,123.91,121.20,119.22,117.66,109.36,102.89,42.30,41.13,15.13,13.19；19F NMR(CDCl3,400 MHz)：δ-61.48
    ESI-MS：338.1[M+Na]+ 實施例10：5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸哌啶基醯胺(I-10)
    將5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸(300mg，1.15mmol)、哌啶(195mg，2.3mmol)、三乙胺(350mg，3.45mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HBTU(530mg，1.38mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸哌啶基醯胺(350mg，92%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.55(1H,d,J=15.6 Hz),7.18(1H,s),7.15(1H,s),6.80(1H,d,J=15.6 Hz),6.14(2H,s),3.63(4H,br),1.72-1.68(2H,m),1.64-1.60(4H,m)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 164.86,149.43,146.06,140.47,130.19,123.93,121.23,119.06,117.64,109.43,102.89,47.07,43.44,26.77,25.68,24.64；19F NMR(CDCl3,400 MHz)：δ-61.46
    ESI-MS：350.1[M+Na]+ 實施例11：3-(5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基苯基)-丙酸異丁基醯胺(I-11)
    將5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(200mg，0.63mmol)溶於30ml甲醇中，冰浴下加入CoCl2．6H2O(600mg，2.54mmol)，攪拌0.5小時後分批加入NaBH4(195mg,5.1mmol)，1小時後升至室溫繼續攪拌2小時，停止攪拌，蒸乾溶劑，粗品經二氯甲烷(2×20ml)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化得到3-(5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基苯基)-丙酸異丁基醯胺(140mg，70%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 6.86(1H,s),6.85(1H,s),6.06(2H,s),5.55(1H,br),3.06(2H,t,J=6.4 Hz),2.93(2H,t,J=7.2 Hz),2.45(2H,t,J=7.2 Hz),1.75-1.68(1H,m),0.87(3H,s),0.85(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 171.44,148.91,143.54,135.21,124.21,121.51,117.42,112.01,102.29,46.89,38.39,31.27,28.44,19.98；19F NMR(CDCl3,400 MHz)：δ-119.72；ESI-MS：340.1[M+Na]+ 實施例12：5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸異丁基醯胺(I-12)
    將5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸(260mg，1.11mmol)、異丁胺(162mg，2.22 mmol)、三乙胺(330mg，3.33mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HBTU(500mg，1.33mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸異丁基醯胺(250mg，78%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.46(1H,s),7.41(1H,s),6.37(1H,br),6.16(2H,s),3.26(2H,t,J=6.4 Hz),1.95-1.85(1H,m),0.98(3H,s),0.96(3H,s)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 165.73,149.27,147.56,129.47,123.79,121.08,117.73,110.40,103.19,47.57,28.59,20.16；19F NMR(CDCl3,400 MHz)：δ-61.45；ESI-MS：312.1[M+Na]+ 實施例13：5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基醯胺(I-13)
    將5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸(260mg，1.11mmol)、哌啶(190mg，2.22 mmol)、三乙胺(330mg，3.33mmol)溶於10ml無水二氯甲烷中，冰浴下攪拌15min，慢慢加入HBTU(500mg,1.33mmol)。冰浴冷卻下繼續攪拌2小時。停止攪拌，加入20ml水，振盪之後分出有機相。二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾。粗產物經矽膠柱層析(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化得到5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基醯胺(280mg，87%)。
    1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 7.11(1H,s),7.03(1H,s),6.14(2H,s),3.64-3.41(4H,m),1.69-1.62(6H,m)；13C NMR(CDCl3,100 MHz)：δ 168.37,148.91,146.11,130.45,123.82,121.12,117.72,110.69,102.91,102.91,29.73,24.53；19F NMR(CDCl3,400 MHz)：δ-61.48；ESI-MS：324.1[M+Na]+ 實施例14：5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺片劑的製備
    取5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-5)，按公知片劑製備方法，加入澱粉、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂等，混合製成濕粒，機器衝壓成片，包衣得到包衣片，每片含5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺20mg。用法：每天兩次，每次1-2片。 實施例15：5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺膠囊劑的製備
    將5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺(I-5)、乳糖、羥丙纖維素過60目篩混勻，加入適量的聚山梨酯80，加入3%羥丙甲基纖維素水溶液，過20目篩。烘箱鼓風乾燥，加入適量滑石粉，混合均勻，灌裝膠囊，每粒含5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺20mg。用法：每天兩次，每次1-2粒。
    本發明在製藥領域中的應用完全不侷限於此，原料藥還可以是本發明所述的任何一項化合物或其可藥用酸加成鹽。
    本發明的藥物劑型不完全侷限於此，它可以製備成更多的劑型，如滴丸、緩釋製劑等任何可藥用的藥物形式。
    权利要求:
    Claims (10)
    [1] 一種具有式(I)結構的化合物或其可藥用酸加成鹽： 其中，R1為H、OH、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3、CHF2、CH2F、CH3、CH3CH2、CF3CH2、CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基或C6-C10芳香烴基；n為0、1、2或3，單元最少含有一個碳碳單鍵或者一個碳碳雙鍵；X為=O、=S、H、SH或SR3；Y為N或NR3、O或S；其中R3為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基或C6-C10芳香烴基；R2為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基、C6-C10芳香烴基、C1-C10烷基醇基或N-取代哌嗪衍生物基團；或R2為與相鄰的Y形成四氫吡咯基、哌啶基或環己亞胺基的基團。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽，其中，R1為-CF3；n為0、1、2或3，單元最少含有一個碳碳單鍵或者一個碳碳雙鍵；X為=O；Y為N、NH；R2為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基、C6-C10芳香烴基、C1-C10烷醇基或N-取代哌嗪衍生物基團；或R2為與相鄰的Y形成四氫吡咯基、哌啶基或環己亞胺基的基團。
    [3] 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽，具有式(Ⅱ)結構的取代桂皮醯胺衍生物： 其中，R1為H、OH、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3、CHF2、CH2F、CH3、CH3CH2、CF3CH2、CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基或C6-C10芳香烴基；R2為H、C1-C10直鏈烴基、C3-C10支鏈烴基、C3-C10環烴基、C6-C10芳香烴基、C1-C10烷醇基或N-取代哌嗪衍生物基團。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽，所述化合物選自以下化合物：5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸異丁基醯胺；3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二甲基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二乙基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸哌啶基醯胺；3-(5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基苯基)-丙酸異丁基醯胺；5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸異丁基醯胺；以及5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基醯胺。
    [5] 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽，其中，所述酸加成鹽選自式(I)化合物與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的鹽。
    [6] 一種藥物組成物，其特徵在於所述藥物組成物含有如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽。
    [7] 如申請專利範圍第6項所述之藥物組成物，其中，所述藥物組成物還含有藥學上可接受的載體。
    [8] 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽之製備方法，其特徵在於所述方法包括下述步驟：(1)取代胡椒醛衍生物與乙氧甲醯基亞甲基三苯基膦或者膦醯基乙酸三乙酯發生威悌(Wittig)反應或者威悌-霍納爾(Wittig-Horner)反應，得到取代桂皮酸衍生物；(2)由取代桂皮酸衍生物得到其醯化衍生物(包括醯鹵、疊氮化物、酸酐、活化酯)，所述醯化衍生物與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；或者，取代桂皮酸衍生物、縮合劑(HATU、HBTU、EDCI、DCC等)與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；或者，以5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸為原料，得到其醯化衍生物(包括醯鹵、疊氮化物、酸酐、活化酯)，所述醯化衍生物與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；或者，5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸、縮合劑(HATU、HBTU、EDCI、DCC等)與有機胺縮合，得到醯胺衍生物；側鏈含有碳碳雙鍵的衍生物通過催化氫化或者硼氫化鈉等還原反應制得碳碳單鍵衍生物。
    [9] 一種在製備治療和預防抑鬱型精神疾病藥物中的應用，其係使用如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其可藥用酸加成鹽。
    [10] 如申請專利範圍第9項所述之應用，其特徵在於所述化合物選自：5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-硝基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-碘-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-氯-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5-(5’-甲氧基-3’,4’-次甲二氧基苯基)戊二烯酸異丁基醯胺；3’,4’-次甲二氧基桂皮酸異丁基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二甲基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸二乙基醯胺；5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基桂皮酸哌啶基醯胺；3-(5’-三氟甲基-3’,4’-次甲二氧基苯基)-丙酸異丁基醯胺；5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸異丁基醯胺；5-三氟甲基-3,4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基醯胺。
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